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O QUE É DECH (DOENÇA DO ENXERTO CONTRA O HOSPEDEIRO)?

Orientações para o retorno das atividadesO que é a DECH (Doença do Enxerto Contra o Hospedeiro)?

O transplante de células-tronco hematopoéticas, popularmente conhecido como transplante de medula óssea, é um tipo de tratamento proposto para algumas doenças que afetam as células do sangue, como leucemias e linfomas. No entanto, apesar dos avanços médicos, o transplante não está isento de complicações. Uma das mais temidas é a Doença do Enxerto Contra o Hospedeiro, ou DECH.

 

A DECH é uma condição complexa e potencialmente grave que ocorre após o transplante alogenico, na qual as células do enxerto (células-tronco transplantadas) atacam os tecidos do paciente receptor, considerados como “hospedeiro”. Essa reação é desencadeada quando o sistema imunológico das células do enxerto identifica os tecidos do paciente como estranhos e inicia uma resposta inflamatória.

 

Os sintomas da DECH podem variar, desde leves a potencialmente fatais, dependendo do tipo e da gravidade. Entre os sinais mais comuns estão erupções cutâneas, diarreia, náuseas, vômitos, icterícia (coloração amarelada da pele e dos olhos, entre outros.

 

O diagnóstico da DECH é realizado através da avaliação clínica, análises laboratoriais, biópsias de pele e outros órgãos afetados. O acompanhamento frequente e monitoramento rigoroso após o transplante são fundamentais para detectar precocemente a DECH e iniciar o tratamento adequado.

 

O tratamento da DECH pode incluir a administração de medicamentos imunossupressores para diminuir a resposta do sistema imunológico e reduzir a inflamação. Em casos graves, pode ser necessário corticosteróides ou terapias mais intensivas, como imunoglobulinas.

 

A prevenção da DECH é uma das principais áreas de pesquisa na medicina do transplante. Os avanços nesse campo têm se concentrado em técnicas de compatibilidade de doadores, terapias farmacológicas e tratamentos imunossupressores personalizados.

 

O acompanhamento próximo com a equipe médica especializada é fundamental para identificar precocemente a DECH e tomar as medidas adequadas para tratamento e manejo.

 

A pesquisa contínua e os avanços na medicina do transplante estão oferecendo esperança para melhorar a prevenção e o tratamento da DECH, tornando essa terapia cada vez mais segura e eficaz, oferecendo novas perspectivas para pacientes que enfrentam doenças hematológicas graves.

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ORIENTAÇÕES PARA O RETORNO DAS ATIVIDADES

Orientações para o retorno das atividades

O transplante de medula óssea é um tratamento complexo e transformador que oferece esperança e uma nova chance de vida para pacientes com doenças hematológicas. Após o procedimento, é fundamental seguir cuidadosamente as orientações médicas para garantir uma recuperação bem-sucedida e um retorno seguro às atividades cotidianas. Neste artigo, compartilharemos algumas orientações essenciais e gerais para pacientes que passaram por um transplante de medula óssea e desejam retomar suas atividades diárias.


Seguir as Recomendações Médicas: Após o transplante, o médico responsável fornecerá orientações específicas sobre o período de recuperação e os cuidados a serem seguidos. É fundamental seguir rigorosamente essas recomendações para garantir a melhor chance de sucesso no tratamento.


Evitar Exposição a Infecções: Após o transplante, o sistema imunológico do paciente estará enfraquecido, tornando-o mais vulnerável a infecções. Evitar contato com pessoas doentes, aglomerações e ambientes com muitas pessoas é essencial para reduzir o risco de infecções.


Higiene Rigorosa: Lave as mãos frequentemente com água e sabão, ou utilize álcool em gel, especialmente antes de comer e após usar o banheiro. Mantenha um ambiente limpo e desinfete objetos de uso comum regularmente.


Uso de Máscaras: O uso de máscaras em ambientes públicos ou em situações onde o distanciamento físico não é possível é recomendado para proteger o paciente de exposição a vírus e bactérias.


Dieta Saudável: Uma alimentação balanceada e nutritiva é fundamental para fortalecer o sistema imunológico e promover uma recuperação mais rápida. Consulte um nutricionista para elaborar um plano alimentar adequado às suas necessidades.


Exercícios Físicos: A atividade física moderada pode ser benéfica após a aprovação médica. Exercícios leves, como caminhadas, podem ajudar na recuperação e proporcionar bem-estar emocional.


Evitar Exposição ao Sol: Após o transplante, a pele pode estar mais sensível à exposição solar. Use protetor solar e evite a exposição direta ao sol em horários mais intensos.


Acompanhamento Médico: Mantenha consultas de acompanhamento regularmente com a equipe médica especializada para avaliar sua recuperação e ajustar o tratamento conforme necessário. Converse com a Equipe Médica: Comunique qualquer preocupação ou sintoma novo à equipe médica imediatamente. A comunicação aberta e honesta é crucial para garantir um tratamento eficaz.


Priorize o Bem-Estar Emocional: O transplante de medula óssea pode ser um processo emocionalmente desafiador. Procure apoio emocional, converse com familiares, amigos ou participe de grupos de apoio que possam oferecer suporte durante o processo de recuperação.


Lembramos que cada paciente é único, e as orientações pós-transplante podem variar de acordo com o tipo de procedimento e o estado de saúde individual. Portanto, é fundamental seguir as orientações específicas fornecidas pela equipe médica. O retorno gradual às atividades diárias é uma etapa importante no processo de recuperação, e seguir essas orientações contribuirá para uma transição mais segura e bem-sucedida para a rotina normal após o transplante de medula óssea.

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CONSIDERAÇÕES FINAIS

Considerações Finais

As perspectivas são boas e os resultados obtidos com o transplante animadores.

Ao longo das décadas o número de pacientes tratados tem aumentado muito, e a indicação rotineira tem trazido os pacientes para o procedimento em fases cada vez mais precoces, facilitando a melhora dos resultados.

Houve franca melhora também dos laboratórios, bancos de sangue, treinamento de médicos , enfermeiras e profissionais correlatos que prestam suporte a estes pacientes.

Houve uma progressiva familiarização desta condição também devido aos meios de comunicação mostrando o outro lado, do homem vencendo sempre desafios e inovando novas técnicas, produzindo novos fármacos e superando o próprio medo.

Os mais jovens já não tem aquela visão do câncer como algo tão tenebroso e sempre fatal, mas sim de uma doença que requer atenção especializada e que será tratada por longos meses, com perspectivas pela vida.

Acreditamos que o futuro reserva novas e boas notícias, com mais opções de tratamento.

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RESULTADOS

Resultados

Os resultados com o transplante de medula óssea melhoraram muito nas últimas décadas, e sua indicação tem se tornado rotineira e cada vez mais precoce.

Colocar em um parágrafo o resultado que o transplante oferece é muito difícil, porque as doenças com indicação de TMO, variam desde genéticas, até tumorais graves e refratárias, passando pela autoímunes, e de falência funcional.

Cada caso é avaliado pontualmente, levando-se em consideração sempre que o objetivo é proporcionar o mehor resultado possível.

Alguns fatores influenciam no resultado, tais como, a idade do paciente, o tipo de transplante, a doença e a situação da doença do paciente, a existência de um doador, o grau de histocompatibilidade,  as comorbidades associadas, a presença de quimiosensibilidade, a capacidade ce conseguir mobilizar as células no caso dos autólogos e etc.

De forma global e pouco específica, o TMO pode oferecer resultados que podem variar de 15 a 90% de sobrevida.

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COMPLICAÇÕES PÓS-TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA

Complicações pós-transplante de medula óssea

De forma didática, as complicações que acometem o paciente transplantado podem ser listadas em complicações decorrentes do regime de condicionamento,  infecciosas, doenças do enxerto contra o hospedeiro aguda, doença do enxerto contra o hospedeiro crônica,complicações tardias, rejeição, recidiva da doença de base, etc. A seguir abordaremos cada uma delas em detalhe.

Vale a pena ressaltar que os primeiros 100 dias pós transplante apresentam mais complicações, e ao longo do TMO elas tendem a diminuir.

Toxicidades relacionadas ao regime de condicionamento

O regime de condicionamento precedente a infusão da medula óssea destrói as células que ocupavam o espaço intraósseo, mata a doença e imunossuprime o paciente para que ele possa aceitar a nova medula óssea, permitindo assim que haja condições para a nova medula nidar dentro dos ossos, se instalar e se desenvolver.

Infelizmente isto tem o custo de o paciente passar por alguns efeitos colaterais por período curto de 10 a 15 dias, relacionados aos fármacos empregados.

Em relação ao trato digestivo, o paciente pode apresentar sintomas como náuseas, vômitos, diarréia, mucosite. Sintomas estes tratados com antieméticos, protetores gástricos, hidratação, analgesia, e ajuste dietético. Com o tratamento os sintomas são minimizados e o paciente consegue tolerá-los.

Ocorre a pancitopenia, como descrito anteriormente, levando ‘a necessidade transfusional de hemoderivados.

A alopecia global reversível acontece na maioria dos casos, e pode ocorrer hiperpigmentação cutânea. Aproximadamente com dois meses pós TMO, a pele descama voltando a sua coloração normal e o cabelo e fâneros voltam a crescer.

Em relação ao sistema urinário, fármacos, tais como, a ciclofosfamida empregada em altas doses, pode causar hematúria franca, devido ao seu metabólito, a acroleína que apresenta ação vesicante. Esta complicação geralmente é tratada com esquemas de hiperhidratação, analgesia, e em alguns casos se faz necessário a sondagem uretral com sonda de tripla via para irrigação vesical, evitando assim que os coágulos formados obstruam o canal uretral. É necessário que a contagem plaquetária seja mantida em níveis ao redor de 50.000/ mm3 e o coagulograma seja vigiado amiúde. A hematúria pode durar de poucos dias a meses, dependendo do grau de lesão.

Continuando a abordagem do sistema urinário, em algumas situações clínicas onde o paciente é conduzido para o transplante em situações de refratariedade de doença e com grande quantidade de massas, durante a aplicação da quimioterapia em altas doses, pode ocrrer a síndrome de lise tumoral, que leva ‘a insuficiência renal por entupimento da via urinária por metabólitos provenientes da destruição tumoral. Para evitar esta complicação, quando o paciente apresenta muita doença , o mesmo já é mantido com hiperhidratação, alcalinização da urina com bicarbonato de sódio, e administração de alopurinol, além é claro da monitorização diária da funções renal e metabólica.

Diariamente são colhidos exames do paciente ao longo do TMO para análise diária dos metabólitos e funções hepática e renal, para a liberação das medicações ou ajuste das mesmas.

O fígado pode sofrer impacto relacionado a quimio em altas doses, com uma complicação conhecida por doença venoclusiva hepática ou mais recentemente renomeada de síndrome da obstrução sinusoidal. Trata-de de uma obliteração que ocorre nas vênulas hepáticas, que se traduz clinicamente por hepatomegalia dolorosa, retenção hídrica, plaquetopenia refratária, icterícia e ascite. Sua incidência pode variar de 8% nos TMO autólogos , até 21% nos alogênicos. O tratamento é feito com retenção de sódio, restrição de volume ofertado, manutenção das taxas plaquetárias acima de 30.000, hematócrito acima de 30% , nos casos mais graves é necessário a introdução da prostaglandinas e suporte dialítico. Esta complicação pode ter evolução fatal, por esta razão deve ser reconhecida e tratada precocemente.

Em relação ao sistema cardiovascular, a necessidade de hiperhidratar o paciente para que se evite complicações, não raramente leva ‘a sobrecarga cardíaca com elevação do peso e da pressão arterial e freqüentemente se faz necessário antihipertensivos e diuréticos. Algumas drogas, como a ciclofosfamida em alta dose pode causar lesão na fibra miocárdica, simulando ao eletrocardiograma, alterações no tamanho dos complexos QRS, supra ou infradesnivelamentos do segmento ST , e, por esta razão o ECG é feito rotineiramente.

Os pulmões podem sofrer impacto quando o condicionamento utiliza a radioterapia corporal total,e neste caso pode-se observar a ocorrência de pneumonite actínica, tratada com a aplicação de corticosteróides. Outra complicação que pode ocorrer eventualmente, é a fibrose pulmonar secundária a fármacos como o bussulfano e a radioterapia.

O bussulfano pode ocasionar crises convulsivas, quando utilizado em altas doses, por esta razão é rotineira a administação concomitante de fenitoína. A ciclosporina, o imipenen, e a hipomagnesemia também podem causar convulsões, sendo necessário a intervenção madicamentosa com anticonvulsivantes.   Fármacos como a metoclopromida podem levar ‘a síndrome de liberação extra-piramidal sendo necessário sua suspensão. 

Infecções no TMO

É relativamente freqüente a ocorrência de complicações infecciosas ao longo do transplante de medula óssea e cabe ao transplantador identificá-las e tratá-las precocemente.

Nas últimas décadas a abordadem diagnóstica e terapêutica das infecções melhorou sobremaneira, de tal sorte que a sobrevida melhorou acentuadamente, tornando o TMO um tratamento relativamente seguro.

São muitas as razões que levam o paciente transplantado a ter mais infecções, e nas próximas linhas enumeraremos algumas delas.

Logo que o paciente é admitido para o programa de TMO, um cateter venoso central de longa permanência é implantado, com o objetivo de se administrar todas as medicações, quimioterápicos em altas doses, transfusões, além da medula óssea e da coleta de exames de sangue diários, poupando assim o paciente das múltiplas punções venosas diárias. Pode ocorrer complicações com este cateter de ordem infecciosa como a infecção do túnel e do orifício de saída por agentes Gram positivos, ou infeccção primária da corrente sanguínea por bactérias Gram positivas, negativas, e fungos.

A aplicação da quimioterapia em altas doses como citado anteriormente neste capítulo, conduz o paciente a um período de aplasia prolongada, 2 a 3 semanas, e a conseqüência é a chance de infecções por bactérias Gram positivas, negativas, fungos, oportunistas, virais, etc. O amplo conhecimento deste momento e ter em mente a busca contínua da infecção e do agente, permite debelar o problema com agilidade e efetividade.Nesta fase o paciente rotineiramente recebe a aplicação de antibióticos e antifúngicos e antivirais profiláticos. É comum nesta etapa a ocorrência da febre de origem indeterminada e a ampliação ostensiva de antibióticos é feita com o objetivo de resolver a infecção.

Com a “pega” medular, o paciente eleva as taxas de leucócitos, mas ainda continua imunossuprimido devido as drogas imunossupressoras utilizadas no tratamento da doença do enxerto contra o hospedeiro, tais como a ciclosporina, metotrexate, corticosteróides, etc .Também, porque a imunidade humoral, célular e do sistema reticuloendotelial só estará completada ao final do segundo ano do TMO alogênico e de seis meses do autólogo. Os agentes que infectam os pacientes nesta fase podem ser bactérias Gram positivas, negativas, fungos, Citomegalovirus poliomavirus, vírus sincicia respiratório, Influenzas A e B, Herpes Humano tipo 6 , agentes oportunistas ( Isospora belli, Criptosporidium sp), protozoários, micobactérias , etc. Novamente cabe a experiência do transplantador em reconhecer e tratar precocemente.

Após os 100 dias de transplante, o índice de infecção sofre um declínio, pois em geral, a medula óssea já está em pleno funcionamento recuperando o número e a função dos neutrófilos, os linfócitos já esboçam certa funcionalidade, o paciente já cicatrizou as lesões da mucosa ( mucosite), não está vindo mais diariamente ao hospital e portanto não sofre tanta colonização e mudança da flora intestinal, já está se alimentando melhor e o organismo está com mais dinamismo. Apesar deste declínio, as infecções ainda acometem o paciente e permanece a orientação de vir ao hospital na presença de um pico febril, ou se observar calafrios, diarréia, vômitos, etc.

Após os 100 dias , o paciente ainda é classificado como imunossuprimido, apesar da redução do índice de infecção, pois ainda está sob medicações para o tratamento da doença do enxerto contra o hospedeiro crônica no alogênico, quais sejam, micofenolato mofetil, ciclosporina, corticosteróides, tacrolimus, e nos casos dos autólogos , por vezes, estão recebendo interferon, rituximab, ou radioterapia de consolidação pós transplante.

Os agentes que acometem o transplantado mais tardiamente , em geral , são as bactérias encapsuladas , micobactérias, Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii , Varicela-Zoster.

Para concluir, vale dizer que, os tipos e a severidade das infecções diferem de acordo com o tipo de transplante, o grau de histocompatibilidade entre o doador e o receptor, a imunoprofilaxia utilizada para a doença do enxerto contra o hospedeiro, a idade do paciente, o regime de condicionamento, a situação da doença de base, o índice de Karnofsky do paciente, antecedentes infecciosos, e outras comorbidades clínicas associadas.

A tabela II resume os agentes infecciosos em relação as fases do TMO.

Quando o paciente completa um ano de transplante ele é submetido a um esquema completo de vacinação, como se fosse uma criança, pois ao longo do TMO ele perdeu a memória imunológica das vacinas.

Tabela II   – Agentes infecciosos no TMO conforme o tempo pós transplante e  os fatores de risco

Doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH)

A doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH), é uma condição peculiar ao transplante alogênico. Os linfócitos do doador imunocompetente, não reconhecem as células do receptor (o corpo do receptor) como próprias e atacam o receptor em três principais órgãos –alvo, a pele, o tubo digestivo e o fígado.

Ainda, os linfócitos do doador imunocompetentes da mesma forma que não recenhecem as células do receptor como próprias, também não reconhecem a doença tumoral do paciente ( leucemia, linfoma,etc) e acaba por destruir as células tumorais e funcionar como um vigilante crônico dentro do paciente destruindo novas células tumorais que surjam – este fenômeno é conhecido como efeito do enxerto contra a leucemiaou contra a doença oncohematológica..

Todos os pacientes recebem rotineiramente imunoprofilaxia para a DECH desde o dia anterior ‘a infusão da medula óssea , e ao longo de alguns meses do pós TMO. O objetivo da imunoprofilaxia é impedir que o paciente venha a apresentar graus intensos de DECH, correndo risco de vida. A imunoprofilaxia é composta classicamente por ciclosporina e metotrexate, mas pode ser modificada para mais ou para menos, segundo o tipo de transplante a que o paciente está sendo submetido. Outras medicações que podem ser utilizadas para a imunoprofilaxia são a timoglobulina de coelho, o micofenolato mofetil, o tacrolimus, corticosteróides, e até a depleção medular in vitro das células T do doador.

Quando a DECH ocorre até os cem primeiros dias do tmo , ela recebe o nome de DECH aguda, quando ocorre após os cem primeiros dias, recebe o nome de crônica.

Conforme a graduação com a qual os linfócitos do doador agridem cada um dos órgãos-alvo, é montado um estadiamento clínico da intensidade da doença do enxerto contra o hospedeiro, com ilustra a tabela III.

A graduação da DECH pode variar de ausente, grau I (leve), grau II (moderada), grau III ( grave), até grau IV( muito grave).

No grau I (leve) – apenas a pele torna-se levemente hiperemiada, e esta hiperemia acomete menos de 25% da superfície corporal.

No grau II (moderada) – a hiperemia cutânea acomete entre 25 a 50% da superfície corporal, as taxas de bilirrubinas no sangue podem se elevar para 2 a 3 mg/dl e o volume diarrêico ser ao redor de 500ml e menos de 1000ml em 24 horas.

No grau III ( grave) – a hiperemia cutânea pode acometer desde 50% da pele até ser uma eritrodermia generalizada, as taxas de bilirrubinas séricas oscilam entre 3 a 15 mg/dl e o volume diarréico variar em 24 horas entre 1000ml a mais de 1500ml.

No grau IV ( muito grave) – a hiperemia cutânea pode ir desde 50% da superficie cutânea até a eritrodermia generalizada, formação de bolhas, exsudação extrema e perda do tecido.. As taxas de bilirrubinas séricas podem variar de 3 a níveis maiores do que 15mg/dl e o volume diarréico ir de mais de 1000ml, até mais de 1500ml, íleo-paralítico, diarréia sanguinolenta com dor abdominal intensa.

A maioria dos pacientes recebem rotineiramente imunoprofilaxia para a DECH, contudo, apesar da prevenção uma parte dos pacientes desenvolverão esta doença, e necessitarão de tratamento.

As DECH classificadas como ausente e grau I não requerem tratamento adicional, além daquele que compõe a imunoprofilaxia.

Já nas DECH graus II, III, e IV, é imperativo que medidas adicionais terapêuticas sejam adotadas. Tais medidas incluem a adição de corticostéróides e/ou micofenolato mofetil e/ou talidomida e/ou tacrolimus e/ou azatioprina e/ou timoglobulina.

É fácil compreender que o controle da DECH aguda recebe a adição de mais imunossupressão para que os linfócitos do doador deixem de atacar o receptor, mas este acréscimo deixa o paciente com seu sistema imune bem bloqueado, facilitando assim o surgimento de infecções.

Tabela III – Graduação clínica da doença do enxerto contra o hospedeiro aguda

Doença do enxerto contra o hospedeiro crônica

A DECH crônica acomete o paciente após os 100 dias de transplante, e diferentemente da DECH aguda, se assemelha ‘as doenças auto-imunes do colágeno, em especial a esclerodermia sistêmica, síndrome de Sjögren, cirrose biliar primária, síndrome sicca, citopenias imunes, bronquiolite obliterante e a imunodeficiência crônica. Sua incidência pode variar de 6 a 50% , baseado no tipo de doador , idade do paciente, fonte de células, manipulação do enxerto(depleção de células T), ou infusão de linfócitos do doador, e do grau de histocompatibilidade.

Ela pode acontecer como uma extensão da DECH aguda ( DECH crônica progressiva), após um intervalo sem nenhuma DECH ( quiescente), ou surgir em um paciente que nunca apresentou DECH (de novo).

Sua graduação pode ser limitada ou extensa ( Tabela IV). A forma limitada acomete a pele de forma localizada e podemos observar elevação discreta das enzimas hepáticas principalmente canaliculares. O grau limitado raramente requer tratamento.

A forma extensa descrita na tabela IV requer tratamento para o seu controle e este tratamento se baseia na adição de fármacos imunossupressores isoladamente ou em combinação.

Tabela IV – Graduação da DECH crônica

A pele é o órgão mais freqüentemente acometido com lesões que vão desde pápulas liquenóides, áreas de eritema focal, hiper ou hipopigmentação, até formas extensas graves, nos quais a pele torna-se difusamente espessada, fibrótica, dando origem ‘as contraturas e limitações de movimento.

O envolvimento do trato gastrintestinal é freqüente, na cavidade oral podem surgir líquen plano, estrias, placas, atrofia, eritema da mucosa oral, jugal e língua. Em formas mais graves, o tubo digestivo pode sofrer fibrosamento, tornando-se rígido, sem haustrações, acarretando síndromes disabsortivas.

Uma outra complicação comum da DECH crônica é a síndrome sicca que pode acometer os olhos, cavidade oral, vagina e produção espermática. Há por vezes, necessidade de lágrimas e salivas artificiais, além de lubrificantes vaginais.

O pulmão é outro órgão que pode ser envolvido, na forma de bronquiolite obliterante ou bronquiolite obliterante com pneumonia em organização. O quadro repercute em obstrução da saída do ar pelos pulmões e o quadro clínico assemelha-se a de um asmático, com sibilância, estertorações, chiados, dispnéia. Além do tratamento imunossupressor, são combinados broncodilatadores, e muitas vezes antimicrobianos e fisioterapia respiratória.

A DECH crônica causa retardo na recuperação imunológica, com alteração dos níveis de imunoglobulinas, disfunção das citocinas, prejuízo da opsonização, retardo na migração dos granulócitos, propiciando desta forma, o aumento nos índices de infecção.

A DECH crônica é geralmente tratada com sucesso, com fármacos imunossupressores combinados, que permitem ao paciente boa qualidade de vida, integração social e retorno ao trabalho.

Vale a pena salientar que a DECH crônica tem papel crucial na sustentação da remissão completa do paciente com doença oncohematológica, pois os linfócitos do doador protegem o paciente não reconhecendo o clone tumoral com “ self ”. Portanto, o transplante alogênico sustenta a remissão e cura do doente utilizando a imunologia a seu favor também, além de tudo o que foi exposto.

Recentemente em trabalho publicado em 2005/2006, um grupo de transplantadores dos EUA, em especial do Fred Hutchinton Cancer Research Center – em Seattle, se reuniram, para tentar criar um sistema de “score” que denote a extensão e a severidade da DECH crônica, definina DECH crônica mínima e determine melhor o tratamento tópico ou sistêmico, e traduza a realidade clínica do paciente e suas limitações, contraturas,etc.

Estas recomendações ainda aguardam validação prospectiva, mas podem ser sumarizadas em três itens:

a) diferenciação da DECH aguda;

b) presença de pelo menos um diagnóstico/sinal clínico de DECH crônica ou presença de pelo menos uma manifestação documentada por biópsia ou exame de pesquisa específico( histológico, radiológico, funcional);

c) exclusão de outro diagnóstico possível.

Cada órgão avaliado recebe avaliação do envolvimento, se ausente, leve, moderado e severo ( “score” 0, 1,2 e 3).

A soma dos pontos de cada órgão classificará o paciente em DECH crônica leve, moderada e grave.

DECH leve foi definida como envolvendo 1 ou 2 órgãos, exceto pulmão, com “score” máximo de 1 dado para cada órgão.

DECH moderada – pelo menos um órgão ou sítio com “score” de 2    ou   3 ou mais órgãos acometidos com “score” de 1.

DECH severa – “score 3” em qualquer órgão ou sítio – indicando disabilidade maior.

Para os pulmões a classificação “score” 1 é traduzida como moderada e para “score” 2 como DECH severa.

Para as formas moderadas e severas a imunossupressão sistêmica deve ser considerada. Os órgãos a serem avaliados são: pele, unhas, cabelo e fâneros, boca, olhos, genitália, trato digestivo,fígado, pulmão, sistema osteoarticular e muscular, sistema hematopoético e imune, e outros( neuropatia periférica, síndrome nefrótica, miastenia gravis, condução cardíaca anômala ou cardiomiopatia, derrames pleurais, autoanticorpos).

Recidiva da doença de base

A recidiva da doença que motivou o transplante, pode ocorrer tanto no TMO alogênico, quanto no autólogo, sendo que neste último a incidência é maior.

Quando o paciente recai após o transplante autólogo, algumas alternativas são conduzi-lo para um transplante com doador aparentado ou não aparentado, ou reiniciar tratamento quimioterápico e depois submetê-lo a novo transplante autólogo, ou ainda manter o paciente com tratamento da doença de base sem nenhum tipo de tmo. A decisão de qual opção ser escolhida passa pela vontade do paciente e de seus familiares, a presença de um doador disponível ou não, a idade e performance status do paciente, a situação oncológica da recaída, e análise médica criteriosa.

A incidência de recaída no transplante alogênico é menor em relação ao autólogo, graças ao efeito do enxerto contra a doença. E é justamente neste efeito que atuaremos no caso da recaída do paciente pós tmo. A primeira opção é a imediata suspensão das drogas imunossupressoras, objetivando o aumento da DECH e portanto o combate a leucemia, linfoma, etc. O paciente terá seu quadro clínico modificado e é monitorado de perto quanto a intensidade e necessidade de retorno das medicações , no caso da DECH se tornar grave.

Naqueles paciente mais tardios de transplante , que não estavam mais fazendo uso de imunossupressão, a técnica acima não tem fundamento, para este caso, lança-se mão da infusão de linfócitos retirados do doador e infundidos a fresco no paciente, ofertando assim os mesmos linfócitos que no começo do TMO causaram a DECH. Com isto o paciente desenvolve quadro clínico de DECH capaz de livrá-lo da doença .

Se nenhuma das anteriores surtiram efeito, o paciente poderá ser submetido a outro transplante alogênico do mesmo doador ou de outro se existir esta opção.

Rejeição no TMO

A rejeição pode acontecer em pacientes que submetidos ao transplante de medula óssea para doenças como anemia aplástica grave, anemia de Fanconi, anemia de Blackfan-Diamond. Se caracteriza pela perda do enxerto.

Ela pode receber a classificação de precoce, quando ocorre logo após o transplante e o paciente não apresenta enxertia ou se apresentou esta o faz de forma frustra e transitória e rapidamente desaparece. E é classificada como tardia, quando acontece após 90 dias de transplante.

O tratamento da rejeição varia desde o aumento na imunossupressão até a administração de fármacos complementares com a timoglobulina de coelho, chegando até a necessidade de novo transplante

Os fatores que corroboram para o aumento da rejeição são o número de transfusões de hemoderivados pré tmo, e a presença de quimerismo misto pós tmo.

Complicações tardias pós TMO

Conforme o número de transplantes cresceu em todo o mundo, e os resultados promissores vieram, um número crescente de sobreviventes alcançaram uma vida feliz e produtiva, porém também começaram a ser conhecidas as complicações tardias relacionadas ao tratamento.

Vários são os fatores que contribuem para as complicações pós TMO, quais sejam, o regime de condicionamento, a idade do paciente, o tipo de TMO, fármacos empregados no tratamento da DECH aguda e crônica, comorbidades, doença de base que indicou o transplante, complicações infecciosas graves no curso do tmo e etc.

Podemos citar com algumas complicações, a necrose da cabeça do fêmur e a catarata decorrentes do uso de corticosteróides. Esterilidade secundária ao regime de condicionamento, distúrbios endócrinos como menopausa precoce, hipotireoidismo, andropausa relacionados ao uso do condicionamento e da radioterapia , etc. As complicações encontram-se sumarizadas na tabela V. 

Tabela V – Complicações tardias relacionadas ao TMO

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ENXERTIA DA MEDULA ÓSSEA E SUPORTE TRANSFUNCIONAL

Enxertia (ou “pega”) da medula óssea e suporte transfusional

Após a aplicação do regime de condicionamento, seguida da infusão da medula óssea, o paciente  vai passar por um período de aplasia medular  (pancitopenia) decorrente da quimioterapia em altas doses. Este período pode oscilar entre 14 a 21 dias. Findo este tempo, os leucócitos começam a subir e atingem contagens superiores a 1000 / mm3 no sangue periférico. Este aumento nas taxas leucocitárias recebe o nome de enxertia medular ou “ pega” da medula óssea e significa que a medula já está instalada e funcionando. Com o objetivo de reduzir este período prolongado de aplasia, e adiantar a enxertia ,os pacientes tem recebido a administração de fatores de crescimento da colônia de granulócitos.

Assim como os leucócitos, as plaquetas e as hemácias, também permanecem com taxas bem reduzidas devido ao condicionamento, e há a necessidade de transfusão de concentrados de hemácias e plaquetas como suporte hemoterápico, já que a medula nova é incapaz de manter a produção necessária, pois ainda está em fase de instalação. Após período mediano de 19 a 25 dias, as taxas de hemoglobina e plaquetas tendem a subir, deixando  o paciente livre das necessidades transfusionais. É rotineiro nos grupos que realizam o TMO, manter as plaquetas acima de 30.000 e a hemoglobina acima de 10-12g/dl. A razão desta conduta é que o paciente neste período de aplasia de 2 a 3 semanas se mantém com as taxas oriundas do que o médico lhe prescrever, pois a produção da medula óssea  é insuficiente.

As transfusões sempre são irradiadas e filtradas, com o objetivo de minimizar efeitos adversos  e reações durante a mesma.

As plaquetas preferencialmente devem ser coletadas por aférese e se há a refratariedade com a transfusão, os doadores escolhidos deverão ser aqueles com HLA compatível e os familiares mais próximos, pois estes também apresentam parcial compatibilidade no HLA.

A diferença entre os tipos sanguíneos doador/receptor, não representa obstáculo ao transplante, pois técnicas como deseritrocitação, plasmaféreses, e centrifugações podem ser empregadas para que o paciente possa receber a medula de outro tipo sanguíneo.

Já para as transfusões de concentrados de hemácias, a diferença sanguínea deverá ser respeitada, e o tipo de transfusão que o paciente irá tomar é analisado caso a caso, segundo os tipos sanguíneos.

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REGIMES DE CONDICIONAMENTO

Regimes de condicionamento

Quando o paciente interna para a realização do transplante de medula óssea, seja ele, alogênico ou  autólogo, ele recebe uma quimioterapia em altas doses,  também chamado de condicionamento, que dura entre 4 a 7 dias, e que tem como objetivo a destruição da medula óssea doente e abrir espaço para a entrada da nova , além de imunossuprimir o receptor para que ele aceite a medula nova sem rejeitá-la. Este regime deve apresentar alta eficácia, toxicidade tolerável e a menor mortalidade possível.

A escolha dos fármacos leva em consideração a situação clínica e oncológica do paciente, idade, tipo de doença, compatibilidade doador/receptor, fonte de células, grau de parentesco e exames.

Os principais fármacos que compõem os regimes de condicionamento são o bussulfano, melfalano, ciclofosfamida, fludarabina, citarabina, etoposide, carmustina, carboplatina e gencitabina. A irradiação corporal total pode ser utilizada em doses, que podem variar entre 300 a 1200cGy.

Após o término do condicionamento a medula nova é infundida no paciente por via venosa. Esta nova medula pode ser a do doador colhida a fresco no centro cirúrgico, pode ser pelo sangue periférico do doador, pode ser do próprio paciente que estava criopreservada, pode ser a medula ou as células periféricas de um doador em outro estado ou país ou ainda as células de um  cordão  umbilical que estavam congeladas.

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CAMINHO PARA O TMO

Caminho para o TMO

Após avaliação minuciosa do paciente com exames de HLA, hemograma, bioquímica, sorologias, urina, fezes, eletrocardiograma, ecocardiograma, prova de função pulmonar, tomografias, biópsia de medula óssea, avaliação  médica, da enfermagem, dentista, fisioterapia e  assistente social, o paciente inicia a sua programação.

É hospitalizado para receber o regime de condicionamento e o transplante de medula óssea. Após o TMO se apresentar condições clínicas satisfatórias poderá receber alta e continuar seu tratamento em um regime de hospital dia especializado, onde recebe as medicações necessárias. O hospital-dia funciona diariamente, finais de semana e feriados das 7h às 19 horas. Caso o paciente seja de outro estado ou cidade ele conta com o suporte das casas de apoio, que fornecem alojamento para o paciente e acompanhantes, transporte , alimentação, cuidados de enfermagem, cozinheiras e lazer. Se o paciente após o transplante não apresentar-se bem clinicamente, ele permanecerá internado o tempo que for necessário.

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FONTES DE CÉLULAS PARA TMO

Fontes de células para o TMO

Para a realização do transplante, as células progenitoras hematológicas, podem ser obtidas a partir de três fontes: da medula óssea, do sangue periférico ou do cordão umbilical. Cada fonte tem um tipo de coleta específica, que será descrito a seguir.

Quando a fonte é a medula óssea, o doador após ser extensivamente estudado em relação a exames de HLA, sangue ,urina, fezes, sorologias, radiografias, eco e eletrocardiograma e ter sido descartado qualquer problema , é hospitalizado por 24 horas e o procedimento é realizado em centro cirúrgico sob anestesia geral. Após a anestesia o doador é posicionado em decúbito ventral, e com agulhas especiais de coleta de medula ,são feitas múltiplas punções em cristas ilíacas posteriores e  aspirado medula óssea em volume suficiente para a realização do transplante. O cálculo é feito conforme o peso do receptor – 10 a 15 ml /Kg de peso do receptor, e este cálculo leva a um número adequado de células progenitoras que permite a enxertia.

A medula óssea que vai sendo coletada é despejada em um Becker onde se mistura com o soro fisiológico e a heparina colocados previamente. Quando atingiu-se o volume desejado de medula, passa-se para a próxima etapa que é a filtração por dois tipos de filtros próprios e especiais objetivando a  retirada de espículas ósseas e gorduras que tenham vindo junto com as punções. A seguir, todo o conteúdo é transferido para bolsas secas de transfusão e encaminhado para o paciente que aguarda o transplante em seu leito no quarto. A medula é infundida no paciente por via venosa  em cerca de 4 horas. O doador após a doação retorna para o seu leito e no dia seguinte recebe alta hospitalar. A doação que ele fez não lhe causa falta, e estará completamente refeito em seu organismo ao redor de 45 dias. O índice de complicações graves desse procedimento é baixo, girando em torno de 0,4% . A queixa mais freqüente é dolorimento no local das punções, que cede com analgésicos comuns.

A medula óssea que vai sendo coletada é despejada em um Becker onde se mistura com o soro fisiológico e a heparina colocados previamente. Quando atingiu-se o volume desejado de medula, passa-se para a próxima etapa que é a filtração por dois tipos de filtros próprios e especiais objetivando a  retirada de espículas ósseas e gorduras que tenham vindo junto com as punções. A seguir, todo o conteúdo é transferido para bolsas secas de transfusão e encaminhado para o paciente que aguarda o transplante em seu leito no quarto. A medula é infundida no paciente por via venosa  em cerca de 4 horas. O doador após a doação retorna para o seu leito e no dia seguinte recebe alta hospitalar. A doação que ele fez não lhe causa falta, e estará completamente refeito em seu organismo ao redor de 45 dias. O índice de complicações graves desse procedimento é baixo, girando em torno de 0,4% . A queixa mais freqüente é dolorimento no local das punções, que cede com analgésicos comuns.

Para esta técnica é fundamental que o doador tenha bom acesso venoso nos braços. A utilização do GCSF pode provocar efeitos colaterais, como dor óssea, cefaléia, febrícula, sintomas estes que são tratados com analgésicos simples.

Vale a pena salientar que para o transplante autólogo (onde o paciente doa para si mesmo), ele doa suas células na maioria dos casos da forma descrita pelo sangue periférico, e onde se leu acima que o doador é colocado no equipamento de aférese, entenda-se que é o próprio paciente colocado e o conteúdo colhido é criopreservado para o transplante. Quando o paciente não consegue colher pelo sangue periférico, retira-se a medula óssea no centro cirúrgico como descrito anteriormente.

O sangue do cordão umbilical é colhido após o parto. O material obtido é conduzido para a criopreservação, após receber substâncias protetoras para impedir o rompimento das células (DMSO – dimetilsulfóxido). O mesmo segue congelado até a sua utilização. O incoveniente no cordão é que o número de células que ele consegue fornecer é um log a menos que as outras técnicas,  complicando a realização do transplante pois pode haver comprometimento da enxertia medular, limitando bastante o seu uso, principalmente em adultos, onde a diferença de peso é bastante pronunciada. A primeira experiência bem  sucedida no uso do cordão com fonte de células ocorreu em 1988, quando Dra Eliane Gluckman, na França, transplantou uma criança portadora de anemia de Fanconi, utilizando o cordão do seu irmão, após quimioterapia mieloablativa.

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CLASSIFICAÇÃO DOS TRANSPLANTES

Classificação do transplante de medula óssea

São quatro os tipos de transplantes de medula óssea: alogênico, singênico, autólogo e transplante de cordão umbilical.

Classificação do transplante de medula óssea

No TMO alogênico, o paciente recebe a medula óssea de uma outra pessoa, que pode ser seu irmão, pais, avós, primos ou outro parente (doador aparentado) ou   de um doador desconhecido, não aparentado do paciente, que foi encontrado no banco de doadores nacional (REDOME) ou no banco internacional (NMDP – National marrow donor program) ou ainda, no banco de cordão umbilical. Vale a pena ressaltar, que para ser doador de medula óssea , a pessoa deverá estar bem de saúde e ainda ser compatível com o paciente no sistema HLA. O grau de compatibilidade no sistema HLA é crucial para o bom resultado do TMO.

transplante singênico é aquele onde o doador é o irmão gêmeo do paciente, gêmeos idênticos, da mesma placenta.

No caso do transplante de cordão umbilical, onde o paciente recebe as células para transplante oriundas de um cordão umbilical, também é crucial para o resultado que o cordão apresente compatibilidade no HLA com o paciente.

E, por último, o Autólogo, também conhecido por transplante autogênico, ou autoplástico, é aquele onde o paciente possui uma determinada condição de doença, onde ele próprio pode ser seu doador, isto é, o paciente doa medula para ele mesmo. Neste caso, é fundamental que a medula óssea não esteja com doença, pois se tiver, inviabiliza o procedimento

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